Новые возможные причины хордомы у детей найдены учёными из детской больницы Лос-Анджелеса
Команда Детской больницы Лос-Анджелеса обнаружила новые возможные причины редкого и смертельного рака костей. Доктор Жаклин Бигел, директор Центра персонализированной медицины, и ее коллеги из CHLA выявили новые классы генетических причин, связанных с педиатрической хордомой, редким и агрессивным раком костей. Хордома встречается примерно у одного из миллиона человек в США ежегодно, и только пять процентов случаев приходится на детей. Эти опухоли могут возникать в любом месте вдоль позвоночника у взрослых, но у детей чаще всего появляются у основания черепа, что делает полное хирургическое удаление сложным или невозможным.
Остатки опухоли обрабатываются высокими дозами радиации, что может сильно повредить развивающийся мозг. Команда исследователей, возглавляемая доктором Сяову Гаем и доктором Жаклин Бигел из Центра персонализированной медицины при Детской больнице Лос-Анджелеса, недавно опубликовала геномное исследование, выявившее два класса генетических причин хордомы у детей при помощи геномного анализа.
«Нахождение причин, вызывающих различные подтипы хордомы, может привести к разработке лучших стратегий лечения детей», — говорит доктор Катрин О«Халлоран, педиатрический нейроонколог и первый автор исследования. «Ранее исследования проводились в основном на взрослых, и мы знаем, что опухоли у детей могут проявляться и вести себя иначе.» Педиатрические солидные опухоли чаще всего вызваны подстилающими наследственными изменениями, которые могут передаваться будущим поколениям и увеличивать риск развития рака. Предыдущие исследования хордомы выявили, что основной генетический дефект одного подтипа болезни, плохо дифференцированной педиатрической хордомы, заключается в утрате SMARCB1, гена, кодирующего ключевой элемент комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF.
В то время как были выявлены дополнительные генетические факторы риска и соматические (приобретенные) мутации в опухолях других подтипов, не было общего биологического механизма, соединяющего все эти варианты. Более того, предыдущие геномные исследования хордомы фокусировались только на ядерной ДНК, полностью игнорируя митохондриальную ДНК. Команда CHLA ранее выявила и опубликовала сильные причинные и содействующие роли митохондриальных ДНК вариантов в различных педиатрических раках. В настоящем исследовании они провели двойное геномное исследование, секвенировав кодирующие области (экзоны) всех генов в ядерной ДНК, а также всю митохондриальную ДНК 29 образцов хордомы от 23 пациентов-детей.
Из-за редкости хордомы эти образцы были предоставлены шестью различными академическими медицинскими центрами по всей стране. Чтобы определить, уникальны ли их находки для педиатрической хордомы, соавтор Хесамедин Хакимджавади проанализировал данные полного геномного секвенирования 93 хордом у взрослых пациентов. Опухоли у 22% педиатрических хордомоказали наличие коротких внутрирамочных вставок и делеций в гене ARID1B. Мутации также были найдены в нормальных тканях одного из этих пациентов. Исследовательские вычисления показывают высокую вероятность их наследственного происхождения у остальных пациентов, что указывает на них как на факторы риска педиатрической хордомы. Значительная доля взрослых пациентов с хордомой (5%) также имела аналогичные наследственные мутации ARID1B, что значительно выше, чем в общей популяции.
«Эти находки указывают на распространенный путь заболевания в разных подтипах хордомы, что может изменять экспрессию генов через дефекты комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF», — говорит доктор Жаклин Бигел. Исследовательская группа также обнаружила значительное количество мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) в образцах педиатрической хордомы, особенно обогащенных в генах Комплекса 1 НАДH. Анализ данных взрослых пациентов выявил аналогичные мтДНК изменения в генах Комплекса 1. «Это исследование указывает на возможное взаимодействие ремоделирования хроматина и митохондриального метаболизма в генезе хордомы», — говорит доктор Гай. «Это может быть важным шагом для разработки более целенаправленных и эффективных терапий для хордомы у детей и взрослых.» Изучите Институт рака и заболеваний крови в Детской больнице Лос-Анджелеса.
